Первичный гиперальдостеронизм

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) − клинический синдром, обусловленный повышенной секрецией альдостерона при опухолевом или гиперпластическом процессе в коре надпочечника.

Этиология

Альдостерома надпочечника — солитарная опухоль (аденома) коры надпочечника, секретирующая альдостерон. Около 80% альдостером из-за полной утраты обратной отрицательной связи между опухолевыми клетками и ренин-ангиотензиновой системой абсолютно автономно продуцируют альдостерон, а 20% аденом надпочечника, секретирующих альдостерон, бывают в разной степени чувствительными к ангиотензину II. Очень редким вариантом (0,3–1%) солитарной опухоли надпочечника с гиперсекрецией альдостерона считают карциному, продуцирующую альдостерон. В силу низкой дифференцировки клеток этой опухоли характерна их резистентность к ангиотензину II.

Идиопатический гиперальдостеронизм.

Морфологическим субстратом идиопатического гиперальдостеронизма служит двусторонняя диффузно-узелковая гиперплазия. При этой форме заболевания аденоматозные изменения в надпочечнике нередко могут достигать размеров макроаденомы (>1 см). Основной отличительной чертой идиопатического гиперальдостеронизма от альдостеромы надпочечника считают функциональную зависимость клеток коры надпочечника от ангиотензина II даже при самых низких значениях активности ренина в крови.

Односторонняя надпочечниковая гиперплазия – редкая форма ПГА. Для данной формы болезни характерно одностороннее поражение при отсутствии аденоматозных изменений. Патогенез функциональных изменений при односторонней надпочечниковой гиперплазии неясен.

Глюкокортикоидзависимый (глюкокортикоидподавляемый) гиперальдостеронизм (семейный гиперальдостеронизм 1-го типа) выявляют крайне редко. Это заболевание считают наследственным (аутосомно-доминантный тип наследования). При нем синтез альдостерона происходит в пучковой зоне коры надпочечника под регуляторным влиянием АКТГ в отличие от других форм ПГА, когда альдостерон синтезируется в клубочковой зоне. При глюкокортикоидзависимом гиперальдостеронизме, который резистентен к ангиотензину II, отмечают отчетливый терапевтический эффект после назначения глюкокортикоидов.

Синдром эктопированной продукции альдостерона − крайне редкая причина ПГА, возникает при вненадпочечниковой локализации альдостеронпродуцирующих опухолей (РЩЖ, опухоли яичников, ПЖ, кишечника и др.).

Под термином «низкорениновая форма артериальной гипертензии» подразумевают повышение АД, сопровождающееся низкой активностью ренина в крови и нормальным уровнем альдостерона при отсутствии изменений в надпочечниках. Как и при идиопатическом гиперальдостеронизме, при низкорениновой стемой. Вероятно, низкорениновая форма АГ бывает начальной стадией идиопатического гиперальдостеронизма и самостоятельного значения не имеет.

Патогенез

Альдостерон способствует повышению концентрации натрия в плазме крови благодаря увеличению реабсорбции этого иона из первичной мочи и снижению содержания калия вследствие ускорения его секреции. В результате задержки натрия повышается осмотическое давление крови, увеличивается объем циркулирующей жидкости. Высокое содержание натрия приводит к сенсибилизации сосудистой стенки и воздействию эндогенных прессорных веществ (катехоламинов). Результатом этих патофизиологических изменений является повышение АД.

Повышение концентрации альдостерона в крови вызывает повреждение миокарда, сосудов и почек. У пациентов, длительно страдающих первичным гиперальдостеронизмом, отмечают альдостеронзависимую гипертрофию миокарда. Хотя гипертрофию левого желудочка считают неспецифическим проявлением АГ любого генеза, доказано, что увеличение массы миокарда при ПГА развивается раньше и бывает более выраженно.

При ПГА диастолическая функция миокарда нарушается в большей степени, чем при АГ другой этиологии. Диастолическая перегрузка является причиной дилатации левого предсердия. При длительном повышении концентрации альдостерона развиваются фиброзные изменения в миокарде. Установлено, что после хирургического лечения альдостеромы и нормализации АД, несмотря на уменьшение гипертрофии миокарда, диастолическая дисфункция миокарда может сохраняться.

У пациентов ПГА наряду с неспецифическими изменениями, наблюдаемыми при любой АГ (по типу артериолосклеротического нефросклероза), описано специфическое морфологическое проявление заболевания − так называемая гипокалиемическая почка. Морфологическим субстратом этих изменений бывают межуточное воспаление и склероз интерстиция в результате повреждения эпителия канальцев при гипокалиемии и метаболическом алкалозе. Гипокалиемическая почка может служить причиной ренопривной АГ, то есть формирования вторичного гиперальдостеронизма.

Клиническая картина

АГ — один из самых постоянных симптомов ПГА. АГ проявляется головной болью, головокружением, появлением мушек перед глазами и др. Характер АГ варьирует от злокачественной, резистентной к традиционной гипотензивной терапии, до умеренной и мягкой, поддающейся коррекции небольшими дозами гипотензивных препаратов (чем выше концентрация альдостерона в крови, тем выше значения АД). АГ может иметь как кризовое течение, так и персистирующее. Нарушения нейромышечной проводимости и возбудимости (мышечная слабость, парестезии, судороги, брадикардия, редко тетания) в основном связано с гипокалийемией. Ввиду эликтролитных нарушений и измененяется функция почечных канальцев (жажда, полиурия, никтурия). Одновременно всех указанных признаков ПГА может не быть, и нередко наблюдают случаи малосимптомного или даже бессимптомного течения. Отсутствие нейромышечных и почечных нарушений не следует рассматривать в качестве критерия исключения ПГА.

Диагностика

Автономная гиперпродукция альдостерона является частым явлением у пациентов с плохо контролируемой артериальной гипертензией. При отсутствии специфической клинической картины гиперальдостеронизма, диагностика данного состояния базируется исключительно на методах лабораторного обследования.

Общеклинические исследования

В течение длительного времени постоянным симптомом первичного гиперальдостеронизма (ПГА) считали гипокалиемию. В настоящее время показано, что нередко (30–80%) ПГА протекает с нормальным уровнем калия. Преувеличение гипокалиемии, как наиболее значимого симптома ПГА делает диагностику заболевания поздней, а зачастую и ошибочной. Кроме указанных электролитных нарушений, гиперсекреция альдостерона может приводить к развитию алкалоза и внутриклеточного ацидоза, что имеет свое косвенное и ограниченное значение.

Гормональные лабораторные тесты

В основе диагностики ПГА лежит определение уровня альдостерона и ренина и расчет их соотношения. Для ПГА характерны высокий уровень альдостерона, низкий уровень активности ренина плазмы (АРП) и, что наиболее важно, высокое соотношение альдостерон/ренин. Однако, перед началом проведения данных тестов необходима тщательная подготовка. Как минимум за 4 недели до предполагаемого исследования следует отменить у пациента наиболее активные, в отношении секреции альдостерона, лекарственные средства, к которым относятся спиронолактон, эплеренон и другие диуретики, выводящие калий. Кроме этого, за 2 недели до исследования следует прекратить прием бета-адреноблокаторов, центральных агонистов альфа-2 рецепторов, НПВС, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, а также дигидроперидиновых блокаторов кальциевых каналов. В случае, если требуется коррекция артериальной гипертензии, возможно применение гипотензивных препаратов, не влияющих на уровень альдостерона. К ним относятся лекарственные средства из группы альфа-адреноблокаторов (доксазозин), верапамил и периферические вазодилататоры (гидралазин). Забор крови следует производить на ранее, чем через 2 часа после ночного сна и вертикализации пациента. В зависимости от того, в каких единицах изменяется уровень гормонов, соотношение альдостерон/ренин при ПГА превышает критическое значение, приведенное ниже:

• альдостерон (нг/дл) / ренин (нг/мл/час) > 50
• альдостерон (пмоль/л) / ренин (нг/мл/час) > 1400
• альдостерон (пг/мл) / ренин (нг/мл/час) > 140

Если соотношение альдостерон/АРП превышает пороговый уровень, пациенту показано проведение маршевой (ортостатической) пробы. Она основана на том, что в норме утром после ночного пребывания в горизонтальном положении уровень альдостерона и АРП до перехода в вертикальное положение примерно на 30% ниже. Первый забор крови для определения уровня альдостерона и АРП проводится в 8 часов утра, в постели до вставания. После этого пациенту предлагается 3—4 часа находиться в вертикальном положении и затем кровь берется повторно. При ПГА, резвившемся в результате гиперсекреции альдостерона автономной альдостеронсекретирующей аденомой, уровень АРП снижен исходно, и не повышается после ортостатической нагрузки. Уровень альдостерона при этом исходно повышен и не повышается как в норме, а наоборот снижается. Это объясняется тем, что при утрате зависимости секреции альдостерона от уровня ангиотензина II его продукция начинает подчиняться циркадному ритму секреции АКТГ, для которого характерно снижение секреции к дневному периоду.

Заключительным этапом лабораторной диагностики ПГА является проведение нагрузочных проб.

Проба с фуросемидом и ортостатической нагрузкой.Перед проведением пробы пациент должен находиться на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 5-6 г в сутки), в течение недели не получать никаких гипотензивных препаратов и в течение 3 недель не принимать диуретики. После определения базального уровня альдостерона и АРП, пациент принимает внутрь 80 мг фуросемида, и через 3 часа, после ходьбы, берут кровь повторно. При ПГА наблюдается значительное повышение альдостерона и снижение АРП.

Проба с ингибиторами АПФ.За 3 дня до пробы пациенту отменяют ингибиторы АПФ и диуретики. Базальная АРП определяется в венозной крови, исследуемой после длительного горизонтального положения (после ночного сна). Через 1 час после приема ингибиторов АПФ, например 25-50 мг каптоприла, снова забирают кровь на исследование АРП. Пробу считают положительной в отношении вторичного гиперальдостеронизма, если АРП после стимуляции выше 12 нг/мл/ч, абсолютный прирост активности превышает 10 нг/мл/ч, или относительный прирост (по сравнению с исходным уровнем) превышает 150% (если исходная АРП ниже 3 нг/мл/ч – 400%). При проведении этой же пробы можно определить и уровень альдостерона. У пациентов с ПГА значение альдостерона останется неизменным.

Топическая диагностика при первичном гиперальдостеронизме

Альдостеромы, как правило, имеют небольшой размер. Размер основной доли альдостеронпродуцирующих опухолей находится в диапазоне от 1 до 2 см. Учитывая этот факт, применение УЗИ надпочечников, как первого метода топической диагностики определяется его относительно невысокой стоимостью, безопасностью, высокой чувствительностью при условии использования современных УЗ-аппаратов в руках опытного специалиста. При соблюдении вышеперечисленных условий чувствительность метода в выявлении опухолей от 1 до 2 см в диаметре достигает 96%. При применении компьютерной томографии (КТ) (спиральная КТ, мультиспиральная КТ с трехмерной реконструкцией, КТ с контрастированием) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) повышается вероятность выявления опухоли надпочечника до 99%.

На современном этапе развития медицинских технологий для подтверждения наличия опухоли в надпочечнике считается достаточным проведение двух перечисленных выше методов топической диагностики. Наиболее трудный вопрос в алгоритме диагностики состоит в том, что необходима полная уверенность перед оперативным лечением, что именно выявленная опухоль является источником гиперпродукции альдостерона. Частота встречаемости образований надпочечников (инсиденталом) в популяции достигает 4%. И большинство этих опухолей не являются гормонально активными. Ввиду вышеизложенного, наиболее точным методом оценки функциональной активности надпочечников, позволяющим ответить на основные вопросы дифференциальной диагностики, является флебография с селективным забором крови для сравнительного определения уровня альдостерона. Исследование концентрации изучаемого гормона в оттекающей от надпочечников крови почти всегда позволяет поставить точный диагноз (чувствительность метода — 90%). Ни один из других методов топической диагностики не способен произвести дифференциальный диагноз между идиопатическим гиперальдостеронизмом, проявляющимся лишь гиперплазией надпочечников, гормонально-неактивной опухолью в сочетании с ПГА и альдостеромой (синдромом Конна). Основные трудности селективного венозного забора крови, как правило, связаны с катетеризацией правой центральной надпочечниковой вены, что обусловлено ее небольшой длиной и острым углом впадения в нижнюю полую вену. Результативность венозного забора крови составляет 70-80%, а при правильной интерпретации результатов – чувствительность метода достигает 92%, специфичность – 87-92%. Таким образом, при выявлении повышенного уровня альдостерона со стороны опухолевого поражения – диагноз альдостеромы наиболее вероятен, при получении более или менее одинаковых значений – более вероятен диагноз идиопатического гиперальдостеронизма или гормонально-неактивной опухоли надпочечника. Проведение селективного забора крови должно быть обязательным в случаях, когда необходим дифференциальный диагноз ПГА при выявленной опухоли надпочечника. От этого исследования можно воздержаться, когда диагноз альдостеромы не вызывает сомнения и основан на ранее перечисленных диагностических критериях.

Лечение

Медикаментозное лечение

Для уменьшения риска оперативного вмешательства и анестезиологического пособия необходима предоперационная коррекция АГ и нарушений водно-электролитного баланса. С этой целью применяют спиронолактон, блокаторы медленных кальциевых каналов, α1-адреноблокаторы. При идиопатическом альдостеронизме или отказе от оперативного лечения основным лекарственным средством для эффективной терапии назначение спиронолактона. Остальные группы гипотензивных препаратов не имеют никакого преимущества друг перед другом для коррекции артериальной гипертензии при гиперальдостеронизме. Не всегда при идиопатическом альдостеронизме можно купировать АГ и гипокалиемию с помощью медикаментозной терапии. Показаниями к односторонней адреналэктомии в таких случаях считают устойчивость АГ к комбинированной антигипертензивной терапии, наличие осложнений при лечении высокими дозами препаратов или противопоказаний к терапии (непереносимость, аллергия и др.).

Хирургическое лечение

При альдостероме проводят одностороннюю адреналэктомию с опухолью. Используют как рутинные (торакофренотомию, люмботомию, лапаротомию), так и эндоскопические (предпочтительно) доступы.